Van 1957-59 begon hij weer met studeren aan de Art Students' League in New York waar hij George Grosz en Robert Indiana leerde kennen.
Rosenquist huurde een atelier op Broadway en schilderde veel aanplakbiljetten. Met dit werk stopte hij rond 1960. Daarna verdiende hij enige tijd de kost als etaleur voor onder meer Bonwit Teller en Tiffany.
De eerste solo-expositie van James Rosenquist vond plaats in galerie Green in 1962.
In 1963 maakt hij een wandschildering voor het New York State Pavilion in opdracht van architectPhilip Johnson, dat deel uit maakt van de wereldtentoonstelling.
F-111, 1964–65 (detail)
In 1964 maakt hij zijn gigantische muurschilderingF-111 van 3 bij 26 meter.
In 1967 verhuisde Rosenquist naar East Hampton.
De eerste overzichtstentoonstelling van het werk van de kunstenaar vond in 1968 plaats in Ottawa in de National Gallery of Canada.
In 1968 en 1977 neemt Rosenquist deel aan de Documenta 4 en 6 van Kassel.
In 1973 koopt hij een gebouw in de binnenstad van New York.
In de jaren '70 is Rosenquist actief in de vredesbeweging en strijdt voor de rechten van de kunstenaar in een democratische samenleving.
Aan het einde van de jaren tachtig organiseren zes Amerikaanse musea grote overzichtstentoonstellingen, waarin de volledige ontwikkeling van de kunstenaar te zien is.
Rosenquist maakt gebruik van geschilderde collages waar vaak menselijke ledematen op worden voorgesteld zonder enige logische samenhang. Hij stelt zijn werken ook voor in groot formaat, met plexiglas en neonbuizen, waarmee hij assemblages en sculpturen maakt.
