Het museum dat al in 1879 werd gesticht door Thomas Barlow Walker kreeg zijn huidige vestiging pas in 1927, waarmee het het eerste kunstcentrum in de Upper Midwest was. De focus van het museum op de moderne kunst begon pas in 1940 toen een aanzienlijke gift van Mrs. Gilbert Walker het mogelijk maakte werken aan te kopen van belangrijke kunstenaars als Pablo Picasso, Henry Moore en Alberto Giacometti.
De door Edward Larrabee Barnes ontworpen noordelijke vleugel van het gebouw dat op een campus van bijna 7 hectare, inclusief gebouwen en park ligt, werd in 1971 geopend. In 2005 werd het museum uitgebreid met een ontwerp van Herzog & de Meuron, waarmee de expositieruimte van het museum werd verdubbeld
Het meest opvallende werk is wel een werk van Claes Oldenburg en Coosje van Bruggen uit 1985-1988: "Spoonbridge and Cherry". Op het terrein ligt ook nog het 'Cowles Conservatory' waarin een sculptuur van Frank Gehry staat: "Standing Glass Fish" (1986).
Het park ligt in de onmiddellijke nabijheid van de Basiliek van Saint Mary en het Loring Park, waarmee het was verbonden voor de aanleg van de autoweg Interstate 94. Een door Siah Armajani voetgangersbrug heeft de parken weer met elkaar verbonden.
